MINI-COURS IADE — Les médicaments de l’hémostase
MINI-COURS IADE — Les médicaments de l’hémostase
Fiche de révision : pharmacologie et anesthésie-réanimation
1. De quoi parle-t-on ?
Les médicaments de l’hémostase forment deux familles. D’un côté, ceux qui l’inhibent : antiplaquettaires, anticoagulants et thrombolytiques. De l’autre, ceux qui la restaurent : antidotes, antifibrinolytiques et concentrés de facteurs.
Les antithrombotiques sont très prescrits, surtout chez le sujet âgé, et l’hémorragie qu’ils provoquent est une des premières causes d’hospitalisation pour effet indésirable. Chaque année, 10 à 15 % des patients anticoagulés ont besoin d’une chirurgie ou d’un acte invasif. En France, la conduite à tenir repose sur les recommandations de la SFAR et du GIHP (Groupe d’intérêt en hémostase périopératoire).
Un antidote neutralise directement la molécule : la protamine pour l’héparine, l’idarucizumab pour le dabigatran. Les CCP (concentrés de complexes prothrombiniques), eux, ne touchent pas la molécule : ils apportent des facteurs de coagulation tout faits.
2. Comprendre le mécanisme
L’hémostase se déroule en trois temps qui s’enchaînent.
L’hémostase primaire fabrique le clou plaquettaire. Les plaquettes adhèrent au vaisseau lésé grâce au facteur Willebrand, s’activent en libérant de l’ADP et du thromboxane A2, puis s’agrègent par des ponts de fibrinogène sur leurs récepteurs GPIIb/IIIa. Une anomalie de cette étape donne des saignements cutanéo-muqueux : purpura, épistaxis, gingivorragies.
La coagulation consolide ce clou en caillot de fibrine. Le facteur tissulaire exposé par la lésion active le facteur VII, qui active le facteur X. Le Xa transforme la prothrombine (facteur II) en thrombine (IIa), qui amplifie la cascade puis convertit le fibrinogène en fibrine. Le Xa et la thrombine sont les deux cibles de la plupart des anticoagulants. Des inhibiteurs naturels limitent la coagulation à la brèche : l’antithrombine, que les héparines potentialisent, et les protéines C et S.
Les facteurs II, VII, IX et X, ainsi que les protéines C et S, ont besoin de la vitamine K pour être actifs. Le facteur VII et la protéine C ont une demi-vie de quelques heures, le facteur II de deux à trois jours. Sous AVK, l’INR s’allonge donc vite, mais l’effet antithrombotique réel met plusieurs jours à s’installer.
La fibrinolyse dissout ensuite le caillot grâce à la plasmine, qui libère des D-dimères.
Le TP (ou INR) est sensible aux AVK, le TCA à l’HNF. Aucun des deux n’exclut un AOD.
Chaque classe vise un étage :
- l’aspirine bloque de façon irréversible la COX-1 (cyclo-oxygénase) plaquettaire ;
- le clopidogrel et le prasugrel bloquent de façon irréversible le récepteur P2Y12 de l’ADP, le ticagrelor de façon réversible ;
- les AVK (antivitamines K) empêchent la synthèse des facteurs vitamine K-dépendants ;
- les héparines potentialisent l’antithrombine : l’HNF (héparine non fractionnée) inhibe le IIa et le Xa, les HBPM (héparines de bas poids moléculaire) surtout le Xa, le fondaparinux uniquement le Xa ;
- les AOD (anticoagulants oraux directs) inhibent directement le Xa (rivaroxaban, apixaban, edoxaban) ou la thrombine (dabigatran) ;
- les thrombolytiques activent la fibrinolyse ; l’acide tranexamique la freine.
Une plaquette inhibée de façon irréversible le reste toute sa vie : l’effet de l’aspirine, du clopidogrel et du prasugrel dure 7 à 10 jours.
3. Les connaître
On repère le patient sur l’ordonnance et à l’interrogatoire : nom commercial, dose, heure de la dernière prise, indication.
| Molécule (nom commercial) | Demi-vie indicative | Élimination | Surveillance | Arrêt avant chirurgie à risque élevé |
|---|---|---|---|---|
| Aspirine (Kardégic) | Effet de 7 à 10 jours | Hépatique | Aucune | Souvent maintenue |
| Clopidogrel (Plavix), prasugrel (Efient) | Effet de 7 à 10 jours | Hépatique | Aucune | 5 jours ; 7 jours pour le prasugrel |
| Ticagrelor (Brilique) | 7 à 9 heures | Hépatique | Aucune | 5 jours |
| AVK : warfarine (Coumadine), acénocoumarol (Sintrom), fluindione (Préviscan) | 8 à 45 heures selon la molécule | Hépatique | INR | 5 jours, INR la veille |
| HNF : héparine sodique IV, Calciparine SC | 1 à 2 heures | Non rénale | Anti-Xa ou TCA, plaquettes | 4 à 6 h (IV) ; 8 à 12 h (SC) |
| HBPM : énoxaparine (Lovenox), tinzaparine (Innohep) | 3 à 6 heures | Rénale | Créatinine, plaquettes selon le contexte | 12 h (préventive), 24 h (curative) |
| Fondaparinux (Arixtra) | 17 à 21 heures | Rénale | Créatinine | 36 heures (dose préventive) |
| Rivaroxaban (Xarelto), apixaban (Eliquis), edoxaban (Lixiana) | 10 à 14 heures | Hépatique et rénale | Créatinine | Dernière prise à J-3 |
| Dabigatran (Pradaxa) | 12 à 17 heures | Rénale (80 %) | Créatinine | J-4, J-5 si clairance entre 30 et 50 mL/min |
L’aspirine est arrêtée 3 à 5 jours avant une neurochirurgie intracrânienne, certaines chirurgies ophtalmologiques et une résection de prostate. Depuis 2018, on n’initie plus de traitement par fluindione, à cause de réactions immunoallergiques graves. L’HNF ne dépend pas du rein : c’est l’héparine de l’insuffisant rénal sévère. Les AOD agissent en 2 à 4 heures, ce qui dispense de relais par héparine.
4. Surveiller et prévenir les effets indésirables
La surveillance biologique de routine :
- AVK : INR cible de 2 à 3, de 2,5 à 3,5 pour certaines valves mécaniques ; premier contrôle 48 à 72 heures après la première prise ;
- HNF curative : anti-Xa de 0,3 à 0,7 UI/mL, ou ratio TCA de 2 à 3 selon le réactif ; contrôle 6 heures après le début de la seringue et après chaque changement de débit ;
- HBPM : anti-Xa seulement chez l’insuffisant rénal, le sujet âgé, le poids extrême ou en cas de saignement, 4 heures après une injection ;
- plaquettes : avant le traitement, puis deux fois par semaine pendant un mois sous HNF, et sous HBPM en contexte chirurgical ou traumatique ;
- fonction rénale sous HBPM, fondaparinux et AOD.
Le risque commun est l’hémorragie, surtout digestive et intracrânienne, favorisée par l’âge, l’insuffisance rénale, le faible poids et l’association d’antithrombotiques. Les effets propres à chaque classe :
- AVK : nombreuses interactions (antibiotiques, antifongiques azolés, amiodarone et AINS les potentialisent) ; apports en vitamine K à garder réguliers ; nécrose cutanée rare en début de traitement, liée à la chute des protéines C et S ; contre-indiqués en principe pendant la grossesse (tératogènes au 1er trimestre), avec discussion spécialisée en cas de valve mécanique ;
- héparines : TIH, hématome au point d’injection, hyperkaliémie ;
- aspirine : ulcère digestif ; ticagrelor : dyspnée ;
- AOD : interactions avec les inhibiteurs et inducteurs du CYP3A4 ; contre-indiqués en cas de valve mécanique et de grossesse, sous 30 mL/min de clairance pour le dabigatran et sous 15 mL/min pour les anti-Xa (prudence entre 15 et 29).
La TIH (thrombopénie induite par l’héparine) est une réaction immunologique : des anticorps activent les plaquettes. Elles chutent, mais le risque est la thrombose, et non le saignement. On l’évoque devant une chute des plaquettes de 30 à 50 % ou plus, ou une numération sous 100 G/L, le plus souvent entre le 5e et le 21e jour, et plus tôt en cas d’exposition récente à l’héparine. On arrête alors toute héparine, rinçages de cathéters compris, et on passe à l’argatroban ou au danaparoïde, sans transfuser de plaquettes.
Sous AVK, l’éducation fait partie du traitement : carnet de suivi, prise à heure fixe le soir, pas d’automédication (ni aspirine ni AINS), signaler tout saignement, toute chute et tout nouveau traitement.
5. Évaluer la gravité d’un saignement
Selon les recommandations françaises de 2024 (SFMU, SFAR, GIHP, SFHT), une hémorragie sous anticoagulant est grave dès qu’un seul critère est présent :
- saignement non contrôlable par les moyens usuels ;
- PAS sous 90 mmHg, PAM sous 65 mmHg ou signes de choc ;
- nécessité d’un geste hémostatique urgent ou d’une transfusion de CGR ;
- localisation menaçante : intracrânienne, intraspinale, intraoculaire, hémothorax, hémopéritoine, syndrome de loge, hémorragie digestive aiguë.
Sans aucun de ces critères, on traite par les moyens usuels, sans neutraliser l’anticoagulant. On juge l’hémostase suffisante sous un INR de 1,5 ou une concentration d’AOD de 50 ng/mL (1,2 et 30 ng/mL en intracrânien, en neurochirurgie ou pour un geste neuraxial).
Bilan à prélever :
- groupe sanguin, RAI (recherche d’agglutinines irrégulières) ;
- prises de sang :
- NFS, TP/INR, TCA, fibrinogène ;
- anti-Xa ou concentration spécifique de l’AOD ;
- créatinine, gaz du sang avec calcium ionisé.
Les pièges les plus fréquents :
- croire qu’un TP et un TCA normaux éliminent un AOD ;
- oublier l’heure de la dernière prise ;
- méconnaître un hématome périmédullaire après une ALR (anesthésie locorégionale) : douleur lombaire, déficit des membres inférieurs, troubles sphinctériens.
6. La prise en charge
L’idée générale
Tout repose sur la balance entre le risque hémorragique et le risque thrombotique de la maladie traitée. Avant une chirurgie programmée, on arrête juste assez tôt (tableau de la partie 3) et on reprend dès que possible. En urgence, on neutralise seulement si l’hémorragie est grave ou le geste urgent, et le geste hémostatique n’attend jamais le bilan.
Les posologies usuelles
- HBPM préventive : énoxaparine 2 000 UI (risque modéré) ou 4 000 UI (risque élevé) une fois par jour.
- HBPM curative : énoxaparine 100 UI/kg toutes les 12 heures, soit 0,01 mL/kg (1 mL = 10 000 UI) ; tinzaparine 175 UI/kg une fois par jour ; sous une clairance de 30 mL/min, on préfère l’HNF.
- HNF curative à la seringue électrique : bolus IV de 50 à 80 UI/kg, puis 18 UI/kg/h environ, adapté à l’anti-Xa ou au TCA.
Exemple chez un patient de 70 kg : bolus de 70 × 80 = 5 600 UI, débit de 70 × 18 = 1 260 UI/h. Une seringue de 25 000 UI complétée à 50 mL contient 500 UI/mL : le débit est d’environ 2,5 mL/h.
À l’introduction d’un AVK, on chevauche avec l’héparine au moins 5 jours, jusqu’à deux INR dans la cible. Devant un surdosage sans saignement (cible de 2 à 3), on saute une prise si l’INR est entre 4 et 6, on arrête et on donne 1 à 2 mg de vitamine K per os entre 6 et 10, et 5 mg au-delà.
Avant une chirurgie programmée
Pas de relais par héparine pour les AOD. Pour les AVK, le relais est réservé au haut risque thrombotique (valve mécanique, maladie thromboembolique de moins de 3 mois). Sur un stent récent, on ne touche jamais à la double antiagrégation sans l’avis du cardiologue. Pour une ALR périmédullaire, les délais s’appliquent à la ponction comme au retrait du cathéter : 72 heures pour les AOD anti-Xa, jusqu’à 5 jours pour le dabigatran selon la clairance ; on ne laisse pas de cathéter périmédullaire sous anticoagulant à dose curative. Après le geste, la dose curative reprend à 24 heures (risque hémorragique faible) ou à 48 à 72 heures (risque élevé).
Neutraliser en urgence
- Sous AVK : CCP et 10 mg de vitamine K, INR de contrôle à 30 minutes ; le plasma n’est qu’un recours si aucun CCP n’est disponible.
- Sous dabigatran : idarucizumab ; à défaut, hémodialyse.
- Sous AOD anti-Xa : CCP ; inutile de redoser l’AOD ensuite. L’andexanet alfa, antidote spécifique, est peu utilisé en France (risque thrombotique, coût).
- Sous HNF : protamine, calculée sur l’héparine reçue dans les 2 à 3 dernières heures, sans dépasser 50 mg par injection ; action partielle sur les HBPM, nulle sur le fondaparinux.
- Sous antiplaquettaire : pas d’antidote ; transfusion de plaquettes, peu efficace après un ticagrelor récent ; la desmopressine peut se discuter.
L’acide tranexamique se donne tôt : dans les 3 heures chez le traumatisé (étude CRASH-2) et après l’accouchement (étude WOMAN). Il n’apporte pas de bénéfice dans l’hémorragie digestive (étude HALT-IT). Le fibrinogène chute en premier dans le saignement massif : on le corrige sous 1,5 g/L (2 g/L en obstétrique). On lutte contre la triade létale (hypothermie, acidose, coagulopathie), aggravée par l’hypocalcémie, qui la complète en « diamant létal ».
Les médicaments principaux
| Molécule | Rôle | Dose de départ indicative | À surveiller |
|---|---|---|---|
| Vitamine K | Relance la synthèse des facteurs | 10 mg IV (hémorragie grave) | Action en plusieurs heures |
| CCP | Apporte les facteurs II, VII, IX, X | 25 à 50 UI/kg | INR à 30 minutes, thrombose |
| Idarucizumab | Antidote du dabigatran | 5 g IV | Reprise du saignement |
| Sulfate de protamine | Neutralise l’HNF | 1 mg pour 100 UI, IV lente sur 10 minutes (50 mg max.) | Hypotension, bradycardie, anaphylaxie |
| Acide tranexamique | Antifibrinolytique | 1 g IV sur 10 min ; trauma : puis 1 g sur 8 h ; post-partum : 2<sup>e</sup> g si saignement à 30 min | Convulsions à fortes doses |
| Concentré de fibrinogène | Restaure le fibrinogène | 25 à 50 mg/kg | Fibrinogène de contrôle |
On surveille ensuite l’INR, l’anti-Xa ou le TCA, les plaquettes, les signes de saignement et la motricité des membres inférieurs après une ALR périmédullaire.
7. Ce qu’il faut garder en tête
- Facteurs vitamine K-dépendants : II, VII, IX, X, et protéines C et S.
- INR cible sous AVK : 2 à 3 (2,5 à 3,5 pour certaines valves) ; anti-Xa sous HNF curative : 0,3 à 0,7 UI/mL.
- L’HNF est l’héparine de l’insuffisant rénal sévère.
- Une chute des plaquettes sous héparine fait évoquer une TIH : risque de thrombose, arrêt de toute héparine.
- Un TP et un TCA normaux n’excluent pas un AOD.
- Une hémorragie non grave ne se neutralise pas.
- Sous AVK : CCP et vitamine K, le plasma seulement à défaut. Sous dabigatran : idarucizumab. Sous AOD anti-Xa : CCP.
- Jamais d’arrêt de la double antiagrégation sur un stent récent sans le cardiologue.
À l’oral, on peut dérouler la prise en charge d’un patient sous antithrombotique qui saigne dans cet ordre : identifier la molécule et l’heure de la dernière prise, classer l’hémorragie, lancer le geste hémostatique, mesurer l’anticoagulation, neutraliser, corriger la triade létale et l’hypocalcémie, puis surveiller et réévaluer.
Voilà pourquoi la connaissance des médicaments de l’hémostase est un incontournable.
Bonne lecture, bonne préparation — et succès à vous !
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Références : HAS 2008 (surdosage en AVK) ; ANSM 2011 (héparines, TIH) ; GIHP 2015 et 2018 (AOD et gestion périopératoire) ; RFE SFMU, SFAR, GIHP et SFHT 2024 (anticoagulation en contexte d’urgence).
Les doses sont données à titre indicatif : vérifiez-les avec les protocoles de votre établissement.
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